LinkLab原创：暴露量-效应关系的这几点不可不知
新药临床试验涉及到临床药理学研究、剂量探索性临床治疗试验和确证性临床治疗试验，其中暴露量-效应关系研究是关键。小粕盘镱嘧编今天将为大家梳理一下新药临床试验中暴露量-效应关系研究的内容，希望能在审评、提高临床研究质量、降低临床失败风险等方面帮助到大家。
暴露量-效应关系研究为什么受到学术界和监管机构的极大重视呢？读完下面内容，就不难看出它的重要性，不仅能指导新药临床试验的设计和实施、提高研究质量，还能加快新药的上市速度呢！
我们先来看看药物暴露之说，其源于流行病学中的exposure。LinkLab 11月1日文章已介绍过，流行病学研究中，exposure是指研究对象的任何特征，或其接触的任何可能与健康有关的因素。那这里的药物暴露就是机体接触药物的程度，包括给药剂量、浓度、AUC(曲线下面积)及其他药代动力学参数(如Cmax，Tmax)等；效应包括生物标志物、替代终点、临床终点等。
研究药物暴露量与有效性之间的关系，就是暴露量-效应关系，简称“量-效关系”，此外，也可以研究暴露量与毒性之间的关系。暴露量-效应关系的测定可从以下两方面：
1.暴露量方面
暴露量自变量可以为：AUC、Cmax和Cmin和稀疏点浓度数据等。
2.效应方面
l药物有效性指标
l药物安全性指标
包括临床终点、替代终点、生物标志物，可以是单一指标或多个指标。
下一步，那我们如何设计暴露量-效应关系研究呢？
暴露量-效应关系研究主要是研究剂量-效应之间的关系或浓度-效应之间的关系，FDA的指南中推荐了几种研究设计方法，主要有：
l交叉、固定剂量的暴露量-效应研究
l平行、固定剂量的暴露量-效应研究
l剂量递增研究
l浓度控制的固定剂量、平行或交叉试验设计
每种设计各有其优缺点，因此，在选择方案时，需要研究者根据药物自身的特点进行确定。
这里，举两个实例说明一下：
1.抗生素的暴露量-效应关系分析
将抗生素分为浓度依赖性和时间依赖性药物，不同类别的药物可以用不同的PK/PD指标来反映。研究结果显示，对于浓度依赖性杀菌药物，AUC/MIC>125在临床试验中可以获得比较满意的结果。下图是一个在临床试验中的例子。
AUC/MIC
患者数量(%)
临床治愈
细菌学清除
21-30
75
75
31-40
66
66
41-100
100
100
101-150
89
100
151-200
100
100
201-250
75
100
251-300
100
100
301-350
100
100
＞350
86
100
在AUC/MIC>100时，患者可以获得100%的细菌清除和接近100%的疗效，但继续提高AUC/MIC比值，并没有太大的临床意义，反而会因剂量的升高带来不良反应。对于一个创新性抗生素，究竟采用哪种PK/PD指标以及多大的数值来反映暴露量-效应关系，应该从临床试验中获得的剂量或浓度数据与临床疗效、不良反应、细菌学结果之间的具体数据进行关联，用数据来说明其合理性。
2.降糖药的暴露量-效应关系分析
下图是2型糖尿病降糖药物DDP-Ⅳ抑制剂的疗效关系。
图中显示了，不同给药剂量或给药方案，达到稳态后，其血浆浓度与抑制DDP-Ⅳ酶活性的百分数之间呈现近“S型”曲线。当DDP-Ⅳ酶活性抑制率达80%时，可以发挥良好的降糖作用。
因此，从其暴露量-效应关系图中就非常容易地确定临床上最佳浓度，以该浓度推测出最佳的给药剂量或给药方案。