骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展

　骨癌疼痛的机制及药淦甓特猩物治疗研究进展

　　作者：邓博 贾立群

　　据报道.有75%.95鬈熵痼霄%的晚期癌和转移癌患者都有癌症疼痛.严重影响癌症患者的生活质量。由于受现有治疗措施的局限.大部分患者的癌症痛

尚未得到有效控制。骨癌痛是癌症痛的典型代表.也是肿瘤发生骨转移时最常见的症状之一.临床上主要表现为：持续的进行性的基础痛

(ongoing pain)、暴发痛(breakthrough pain)和异样疼痛(al-lodynia)。

　　l骨癌疼痛的产生机制

　　骨癌疼痛病理机制复杂.原因较多。总体来说可分为机械性变形或化学介质释放所造成的骨内膜或骨膜伤害性刺激感受器的激活。机械原因

由肿瘤牵张骨膜或对周围组组、神经或血管的压迫.肿瘤侵犯骨组织而导致疼痛。化学介质引起的疼痛原因则为前列腺索的分泌过多.引起破骨

细胞活性增加.从而导致骨质溶解加快.促使肿瘤周围的骨质吸收.使神经末梢对疼痛刺激致敏而产生疼痛。肿瘤导致的骨质破坏和局部缺血、缺

氧的微环境是骨癌痛形成的起始冈素.以及肿瘤扩散至邻近的软组织或周围神经。在这些凶素的持续刺激下中枢神经系统也被致敏。并对骨癌痛

的维持起重要作用。还有高钙血症及病理性骨折等诸多因素。

　　1.1局部骨组织的变化

　　骨组织局部微环境变化，如缺氧、酸性pH值和过高的细胞外钙离子浓度.均可影响肿瘤生长和骨癌痛发生。骨组织的破坏程度特别是进行性

的溶骨活动与突破痛的严重程度和发作频率有关。破骨细胞是骨吸收的启动因素。骨癌痛中成骨细胞和破骨细胞的平衡被打破，激活的破骨细

胞可分泌酸和溶解酶降解骨基质导致骨吸收引起疼痛。癌细胞和破骨细胞相互作用激活破骨细胞导致骨质破坏，而且可导致癌细胞的侵袭性增

殖。

　　癌细胞产生的甲状旁腺激素相关蛋向(parathyroid hormone—related protein.PTHrP)激活破骨细胞产生KB受体活化因子配体(receptor

activator of nuclear factor—KB ligand，RANKI。)，下调骨保护素(osteoprotegerin。OPG)表达，使破骨前体细胞激活。产生溶骨。溶骨

使骨组织释放相关生长因子如转化生长因子一B(transforming growth factor beta，TGF—B)、胰岛索样生长冈子l(Insulin—like growth

factor。IGFI)，和细胞外钙离子浓度(Ca2+)升高。生长因子与肿瘤表面受体结合激活自身磷酸化作用和信号传导通路。包括多数TNF一胞质介

质信号和细胞丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)传导通路。细胞外Ca2+矿激活Ca泵。这些信号传导通路的激活

促进癌细胞增殖和PTHrP的合成.从而形成溶骨性骨质破坏的“恶性循环”。循环中包括治疗的靶点如：PTHrP，生长因子受体相互作用.TGF一信

号传导途径。双膦酸盐目前已应用与临床。OPG和PTHrP抗体正处于临床试验阶段。

　　Hofbauer等提出关于细胞因子对破骨细胞调控的收敛假说.认为大多数上游细胞冈子和激素最终都是通过对OPG—RANKL-RANK的调控而影响

活性破骨细胞池的大小。RANKL和OPG的浓度比决定破骨细胞分化、成熟及功能。成骨细胞发生炎性反应.分泌一系列的细胞因子增加破骨细胞活

性并导致RANKL的增加和OPG的相对不足.从而导致破骨细胞的活化和骨组织溶解。

　　PIHrP是主要的破骨细胞活性介导因子之一.癌细胞通过表达高水平的PTHrP作用于基质细胞.促进RAN- KL表达。抑制OPG分泌，提高RANKL与

OPG的比值。从而刺激破骨细胞形成和活化。将破骨细胞前体、成骨细胞和乳腺癌细胞三者共同培养。发现PIHrP高表达的乳腺癌细胞可促进成

骨细胞的RANKL的mRNA表达增加.而OPG mRNA表达下降.从而利于破骨细胞的成熟。导致骨吸收和牛长因子释放加速.Guise等旧发现在小鼠体内注

入PTHrP则促进乳腺癌的骨转移.而注入PTHrP中和抗体则抑制骨转移的形成。

　　1.2肿瘤因素

　　肿瘤本身的直接作用包括局部压力增大.压迫临近组织结构如支配骨和骨膜的感觉神经.并侵蚀破坏感觉神经末梢.支配骨膜的感觉神经是含

降钙素基因相关肽 (calcitonin gene—related peptide.CGRP)的神经纤维。CGRP 感觉神经元形成一个C类纤维亚群.该亚群参与伤害性疼痛传

导.并与突破痛的发生有关悯。支配骨膜的多数初级传入神经纤维能表达酸敏感性离子通道(acid-sensing ionehannels。ASICs)。在痛觉引发

或调制中发挥重要作用。骨膜邻近的破骨细胞(pH值为4.5.4.8)和肿瘤细胞通过 ASICs降低pH值，以维持胞外偏酸性的pH值(6.0~7.0).进而直接

敏化和(或)兴奋骨膜的初级传人纤维。

　　肿瘤细胞和相关免疫细胞.包括巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞，能释放一系列的炎症因子，如前列腺素、内皮素、白细胞介素-1β

(interleukin—1β，IL—1β)、IL-6、缓激肽、肿瘤坏死因子—α(tumor necrosis factor-α.TNF—a)和 TGr-β等.通过致敏外周伤害住感

受器或直接激活初级传人神经元上的特异受体而发挥作用.导致产生和维持骨癌痛旧。肿瘤直接压迫或缺血导致的多种类型的神经病理损伤，肿

瘤细胞和相关的免疫细胞释放的一系列炎症因子.及继发的外周神经敏化都可能参与了骨癌痛慢性疼痛综合征的形成。

　1.3中枢神经系统改变

　　中枢神经系统的变化参与了慢性疼痛状态的维持.在骨癌痛持续状态中可观察到中枢敏化现象.即脊髓发生神经化学变化和细胞重塑。肿瘤

细胞通过释放各种因子导致初级感觉神经元异常兴奋.异常兴奋的神经元不断地向上一级中枢脊髓背角神经元发放冲动。同时。异常的神经冲动

导致背根神经节内的胶质细胞等合成释放新的神经递质如内皮素-l，或对现存递质如兴奋性氨基酸、P物质、CGRP等进行调制.从而对神经信息

在脊髓背角的整合产生重要影响.

　　骨癌痛动物模型的内源性阿片系统发生变化.如背根神经节内特定初级传人感觉神经元亚群的mu阿片受体下调.主要是含CGRP或TRPVl

(transient reeeptor poten. tial cation channel V1)的神经元。鞘内应用吗啡的镇痛作用减弱可能与mR阿片受体表达下降有关。骨癌痛动

物模型中非伤害性刺激可以引起脊髓板层I神经元的SPR 内化和c-Fos蛋白表达增加.表明骨癌痛中初级传人神经元发生了敏化.这种敏化与骨组

织的破坏程度和肿瘤组织的浸润有关。并且，接受肿瘤骨组织神经传人的脊髓节段在没有神经元损伤缺失的情况下发生星形胶质细胞显著增生

肥大，促痛觉过敏肽一强啡肽(dynorphin)表达上调以及脊髓深部板层的某些神经元c-Fos蛋白表达增加㈣。

　　c—fos基因是编码核蛋白的基因.它既是一种原癌基因.又是即早表达基因.一般认为其参与细胞生长和分化的调节。在中枢神经系统的某些

部位。有基础水平表达。神经元可被多种外源刺激诱导高水平表达。由于c—fos摹因转录后的mRNA及翻译后蛋白快速增高.持续存在很短时间后

消失。能将外界信号转变为基因表答.具有信号传递特征。因此被称作第三信使。c—fos表达也将神经元短期突触刺激转变成长期的表型变化.

多种因素均可诱导c—fos 表达，提示其表达可能是神经元活动的共同基础。神经递质包括其受体激动剂、调质及许多内分泌激素可诱导特定部

位的c—fos表达。这些活性物质包括乙酸胆碱受体激动剂、肾上腺素受体激动剂、多巴胺D1、D2受体激动剂、谷氮酸受体激动剂、吗啡、血管

紧张素等。

　　多种骨癌疼痛模型中都发现了脊髓胶质细胞激活现象.激活的胶质细胞可能是通过释放多种与疼痛相关的活性物质.与神经元一道参与脊髓

痛觉的放大过程。在来源于骨癌组织的初级传人纤维的脊髓节段.能够观察到脊髓有广泛的星形胶质细胞显著肥大且无神经元损失阻2q。骨癌痛

的产生和维持与脊髓星形胶质细胞结构功能的变化密切相关嘞.骨癌引起的骨破坏程度与脊髓神经化学变化、细胞重塑直接相关。干扰脊髓胶质

细胞激活在多种疼痛模型上遏制痛觉过敏和痛觉超敏，阻断痛增强反应圆。激活的胶质细胞能释放各种细胞凶子和生长因子.显著改变周围的神

经化学环境。其中，促炎性细胞因子TNF-α. IL-lβ。IL-6是介导疼痛增强反应的重要分子。脊髓胶质细胞和神经元都有它们的受体表达.它们

通过自分泌和旁分泌的方式发挥作用.启动一系列生化和病理反应.参与脊髓水平的痛觉调制，导致痛觉过敏和痛觉超敏状态。

　　2药物治疗研究进展

　　治疗目的是缓解和控制骨痛.预防或减少骨相关事件的发生.保持骨稳定性.使患者舒适无痛苦并具有独立生活的能力，提高生活质量。改善

预后。延长生存时间。需要进行多学科的综合治疗。目前常用于治疗骨转移瘤疼痛的药物是止痛药配合骨吸收抑制剂。

　　2.1镇痛药物

　　WHO提出的三阶梯镇痛疗法现已成为临床止痛治疗的指导原则，即根据疼痛的不同程度、性质及原因。单独或联合应用以阿司匹林为代表的

非甾体类抗炎镇痛药、以可待因为代表的弱阿片类药物和以吗啡为代表的强阿片类药物，配合其他必要的辅助药物(抗抑郁、抗焦虑药物)，能

使80%以上的癌痛患者获得满意缓解。美国国立综合癌症网络(NCCN)成人癌痛临床实践指南在很多重要领域具有独树一帜的观点：和WHO基本原

则一致，都强调按阶梯给药和按时给药，但NCCN指南弱化了二阶梯.而且短效阿片类药物的应用更加灵活。

　　2.2双膦酸盐类药物

　　双膦酸盐是一组以焦膦酸盐结构为基础的化合物。近年来.第三代双膦酸盐类药一唑来膦酸(zoiedronic acid) 己在国内应用.唑来膦酸能

有效减少和延迟多种实体瘤骨转移导致的骨并发症的发生.同时能有效预防和治疗相关性骨丢失。并可预防骨转移，维系骨矿盐密度.治疗恶性

高钙血症。被认为是当前治疗骨转移瘤的金标准例。此外。双膦酸盐还直接作用于肿瘤细胞，影响肿瘤细胞的黏附、侵袭、增殖。并能以协同

的方式增强细胞毒药物的作用。根据美国临床肿瘤学会的建议.对经影像证实有明确骨质破坏的患者应使用双膦酸盐类药物进行治疗.是否有疼

痛症状不作为用药依据。双膦酸盐可持续使用，直到患者一般情况恶化到不能耐受。对仅有骨扫描异常而无影像学改变者.没有充分理由使用此

类药物。

2.3降钙素

　　降钙素也是恶性高钙血症和骨痛有效的治疗药物。通过抑制破骨细胞活性.减少破骨细胞数量.从而抑制溶骨作用.还具有激活成骨细胞.抑

制肿瘤细胞释放各种介质和中枢镇痛等作用.降钙素在使用时应注意联合糖皮质激素，否则机体易出现抗体，影响疗效。此外，降钙素也可以和

双膦酸盐类药物配合使用。

　　2.4开发中的药物

　　谷氨酸释放拮抗剂和N-甲基-D-天(门)冬氨酸 (NMDA)受体阻断剂：骨癌痛具有痛觉过敏和痛觉异常的成分以及中枢卷扬现象(wind—up)的

发生。而谷氨酸和 NMDA受体在其中起重要作用。目前已用于临床的药物如加巴喷丁(gabapentin)。可增加GABA介导通路的抑制性输入发挥中枢

效应：阻断NMDA受体。一种更有效的谷氨酸释放抑制剂普瑞巴林(pregabalin)正在进行临床研究中.可望为骨癌痛治疗提供一种很有效的镇痛剂

。

　　骨保护素(OPG)：OPG属可溶性TNF受体家族成员.可结合和封闭RANK—L。成骨细胞是RANK—L最主要的来源.正常情况下RANK—L与CSF-I结合

.刺激了破骨细胞的生成和成熟破骨细胞的活化。OPG通过抑制RANK—L 对破骨细胞的激活从而发挥抑制骨质破坏的作用。

　　内皮素受体阻断剂：内皮素受体阻断剂可阻断内皮素与无髓鞘初级传人神经元上的内皮索受体结合.阻断内皮素直接致敏或激活伤害性感受

器参与癌痛的产生。针对内皮素系统的药物如内皮素一A受体阻断剂阿曲生坦（a-trasentan）.已在进行临床研究.可能为骨癌痛提供新型的治

疗药物。

　　α-v-β3整合素阻断剂：α-v-133整合素介导细胞基质相互作用阎。Vitaxin是一种人源化的单克隆抗体。可以阻断人和兔的仅α-V-β3整

合素的作用。另外vitaxin可以阻止破骨细胞黏附.减少骨质吸收而不影响其多核化.因此可望成为新型的骨癌痛治疗药物。

　　3展望

　　骨癌痛是一种机制独特而复杂的慢性疼痛.与神经病理性疼痛和炎性疼痛既有联系又有区别.是神经牛物学领域的一个具有挑战性的研究课

题。研究发现，局部肿瘤骨组织的各种变化诱导了神经系统的外周敏化和中枢敏化。对骨癌痛的分子和细胞机制。特别是在初级感觉神经元和

脊髓水平的研究为进一步探索治疗治愈此类痛症提供了基础。

　　实验动物模型的发展将大大促进骨癌痛基础和临床问题的系统研究。不但为骨癌痛的机制研究提供r良好的平台。而且可用于测试各种新的

治疗药物。骨癌痛机制的深入研究将为其治疗提供新的靶点.开发出更为有效的药物，这些药物可能既能缓解疼痛又能治疗癌症.从而显著改善

癌症患者生活质量。